Publikation des Jahres 2019
J.A. Schreiber, D. Schepmann, B. Frehland, S. Thum, M. Datunashvili, T. Budde, M. Hollmann, N. Strutz-Seebohm, B. Wünsch, and G. Seebohm (2019).
A common mechanism allows selective targeting of GluN2B subunit-containing N-methyl-D-aspartate receptors.
Communications Biology 2: 420.
doi: 10.1038/s42003-019-0645-6
Abstract
Die NMDA-Rezeptoren aus der Glutamatrezeptorfamilie sind unerlässlich für Lernen und Gedächtnisbildung bei Vertebraten und sind darüber hinaus mit einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert. Aus diesem Grund sind spezifische Inhibitoren für die verschiedenen heteromeren Untereinheitenkombinationen, die funktionell distinkte Isoformen darstellen, sehr gesucht. Insbesondere Inhibitoren für die Varianten, die eine der vier glutamatbindenden Untereinheiten GluN2A bis GluN2D enthalten, sind von großem klinischen Interesse. Ifenprodil ist seit langem als selektiver Inhibitor des GluN2B-Subtyps bekannt, hat aber unglücklicherweise Nebenwirkungen auf adrenerge und serotonerge Rezeptoren, was seine klinische Anwendbarkeit sehr einschränkt. In dieser Studie wurde nun das Rückgrat des Ifenprodil-Moleküls systematisch modifiziert mit dem Ziel, die Kreuzreaktivitäten zu beseitigen bei gleichzeitigem Erhalt der GluN2B-Untereinheitenselektivität. Zusätzlich wurde die Bindungstasche von Ifenprodil sowie der inhibitorische Mechanismus der Ifenprodilbindung durch In-silico-Simulationen charakterisiert.
