Molekulargenetische Diagnostik
Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA)
OMIM: 234200 (NBIA1), 256600 (NBIA2)
Hintergrund
Bei der NBIA (neurodegeneration with brain iron accumulation; früher Hallervorden-Spatz-Syndrom, HSS) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit den Hauptmerkmalen Neurodegeneration und Eisenspeicherung im Gehirn.
NBIA1
Eine spezifische Unterform der Erkrankungsgruppe (NBIA1, auch als pantothenate kinase-associated neurodegeneration, PKAN bezeichnet) wird durch Mutationen im PANK2-Gen verursacht. Klinisch lassen sich zwei Verlaufsformen der PKAN unterscheiden:
- klassische Form: Die Patienten zeigen schon früh, meist um das 3. oder 4. Lebensjahr, in aller Regel aber vor dem 8. Lebensjahr, erste Symptome wie Gang- und Haltungsunsicherheit. Dystone Bewegungsstörungen (zuerst an Kopf und Extremitäten, später auch am Rumpf), Muskelrigidität oder Choreoathetose kommen im Verlauf meist hinzu, aber auch Spastik und Hyperreflexie mit vorhandenen Pyramidenbahnzeichen werden beschrieben. Ein Teil der Kinder zeigt einen Abbau geistiger Fähigkeiten. In der Regel kommt es im Laufe von 10-15 Jahren zum Verlust der Gehfähigkeit. Viele Patienten zeigen eine Pigment-Retinopathie.
- atypische Form: Der Krankheitsbeginn ist in der Regel später (selten in der 3. Dekade), der Verlauf milder als bei der klassischen Form. Initial können psychiatrische Symptome wie Depression oder Psychosen vorherrschend sein. Auch Sprachstörungen treten bei vielen Patienten schon frühzeitig auf. Extrapyramidale Symptome, dystone und rigide Muskelveränderungen sind milder ausgeprägt als bei der klassischen Form. Die Gehfähigkeit bleibt meist über längere Zeit erhalten. Retinaveränderungen sind insgesamt seltener. Ein Teil der Patienten zeigt im Verlauf dementielle Entwicklung. Manchmal entwickeln sich Krampfleiden.
Bei beiden Formen finden sich in der Regel charakteristische Veränderungen im T2-gewichteten MRT. Es zeigen sich hypointense Zonen im Gebiet des Globus pallidus und der Substantia nigra, in die ein hyperintenser Kern eingelagert ist. Dieses "Tigeraugenphänomen" scheint sehr spezifisch für NBIA1 zu sein.
PKAN folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang, d.h. die Eltern der Patienten sind in der Regel beide heterozygote Anlageträger, zeigen aber selbst keine Symptome. Das statistische Erkrankungsrisiko für jedes Kind solcher Paare beträgt 25%. Das für PKAN verantwortliche Gen wurde 2001 auf Chromosom 20p13 identifiziert. Bei ~50% der NBIA-Patienten und bei praktisch allen Patienten mit klar definiertem PKAN-Phänotyp (incl. Tigeraugenphänomen) finden sich Mutationen im PANK2-Gen. Dieses kodiert für die Pantothenatkinase 2, welche an der Synthese von Coenzym A aus dem Vitamin B5 beteiligt ist. Eine kausale Therapie existiert bis jetzt nicht. Nach Entdeckung des verantwortlichen Gens sind Behandlungsansätze zur Beeinflussung des Vitamin B5-Stoffwechsels denkbar, im Moment aber noch nicht klinisch etabliert.
NBIA2
Unter NBIA2 werden Erkrankungen zusammengefasst, die durch Mutationen im PLA2G6-Gen hervorgerufen werden (auch als PLA2G6-assoziierte Neurodegenration, PLAN bezeichnet). Auch hierfür sind verschiedene Verlaufsformen beschrieben:
- infantile neuroaxonale Dystrophie (INAD): Typisch für diese Verlaufsform sind im Kindesalter beginnende progressive motorische und mentale Degeneration, zerebelläre Ataxie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie und Tetraparese. Relativ häufig werden Optikus- und Kleinhirnatrophie beobachtet.
- atypische neuroaxonale Dystrophie: Diese Verlaufsform ist in der Regel durch späteren Beginn und langsameren Verlauf gekennzeichnet. Neben zerebellärer Atrophie, Opticusatrophie, progressiver Dystonie und Dysarthrie werden oft Sprachprobleme und gestörte soziale Interaktion beobachtet.
Im MRT zeigt sich statt des typischen Tigeraugenphänomens oft eine Hypointensität im Globus pallidus ohne zentrale Hyperintensität.
NBIA2 folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang, d.h. die Eltern der Patienten sind in der Regel beide heterozygote Anlageträger, zeigen aber selbst keine Symptome. Das statistische Erkrankungsrisiko für jedes Kind solcher Paare beträgt 25%. Das für NBIA2 verantwortliche Gen (PLA2G6) wurde 2006 auf Chromosom 22q12-q13 identifiziert. Es kodiert für die kalzium-unabhängige Gruppe VI-Phospholipase A2, die eine wichtige Rolle für die Homöostase der Zellmembranen spielt. Mutationen führen zu einer Störung des Phospholipid-Stoffwechsels und dadurch zu einer abnormen Eisenspeicherung in den Gehirnzellen. Eine kausale Therapie existiert bislang nicht.
Erforderliches Probenmaterial
- 5-10 ml EDTA-Blut (2 Proben)
EDTA-Blutproben für molekulargenetische Untersuchungen können in der Regel ungekühlt mit der Post verschickt werden.
Bitte beschriften Sie alle Probengefäße eindeutig mit Namen und Geburtsdatum des Patienten. Nicht eindeutig beschriftete Proben können nicht bearbeitet werden. Bitte benutzen Sie unsere Anforderungsscheine (incl. Patienteneinverständnis-Erklärung). Hier können alle erforderlichen Angaben zur Anforderung von Untersuchungen eingetragen werden.
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG ist erforderlich!
Bei humangenetischen Untersuchungen ist wichtig, ob es sich um eine diagnostische Abklärung bei einem Erkrankten oder um (prädiktive) Testung einer Risikoperson auf Anlageträgerschaft für eine in der Familie bekannte Mutation handelt. Bei prädiktiven genetischen Untersuchungen ist gemäß GenDG eine vorherige genetische Beratung verpflichtend gefordert.
Methode
Aus der Blutprobe wird genomische DNA isoliert und die kodierende Sequenz der PANK2- und/oder PLA2G6-Gene mittels Sequenzanalyse untersucht. Eine MLPA-Analyse zur Untersuchung auf Deletionen/Duplikationen wird angeschlossen. Zusätzlich sind die Gene auch Bestandteil eines NGS-Panels.
Dauer der Untersuchung: 4-6 Wochen pro Gen nach Probeneingang
Kosten: auf Anfrage
Akkreditiertes Verfahren nach DIN EN ISO 15189:2014
